硒防治癌症的困扰与求变：

纳米硒的创新

中国科学技术大学 张劲松

　　硒在癌症的化学预防和治疗方面有明确的作用。然而，目前的研究资料显示硒在超营养水平和大剂量时才有明显效果，这些剂量接近硒毒性水平。这种困境强调研究低毒高效硒的紧迫性。长期持有的教条是零价元素硒无生物利用价值，我们将其制备的纳米颗粒后，它显示出高活性与低毒性，预示着纳米硒在癌症的化学预防和治疗方面有光明前景。

　　硒是人体必须的微量元素。硒半胱氨酸是谷胱甘肽过氧化物酶、磷脂氢谷胱甘肽过氧化物酶，硫氧还蛋白还原酶， R 型蛋氨酸亚砜还原酶、碘甲腺原酶等含硒酶的活性中心，参与机体氧化和能量代谢，产生多方面作用，如调节免疫，抑制病毒突变，减弱病毒的致病力，辅助治疗肝炎，艾滋病，心脏病等疾病。

　　硒与癌症研究是最全面的，涉及分子，细胞，动物和人群，取得一致的结果。下面从流行病学研究，人群干预研究。动物研究以及分子和细胞水平研究说明硒在预防癌症方面的作用以及存在的问题，提出用纳米技术解决相关问题的思路。

　　流行病学调查中发现，低硒地区癌症发生率高于富硒地区癌症发生率。如果硒的摄入量多。癌症发生机率就小，这从宏观上建立了硒与癌症的关系。

　　人群干预研究证明补硒可以防癌，实验发现，约 1500 个美国人每日补充 200 微克硒，平均补硒 4.5 年，这些人的血硒比没补硒的对照人群提高了 2 至 3 倍，这些人的肺癌、前列腺癌、结肠癌的发生率比没补硒的对照人群下降 50-70% 。

　　流行病学研究以及人群干预研究周期长，因素复杂，得出结论非常困难，硒与癌症关系的研究多依赖于动物实验。目前已进行了 100 多项这类研究，用化学致癌物诱发动物产生各种癌症。如肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肠癌，在诱发之前，之后或诱发的同时，在动物的饲料中或饮水中添加硒。为正常量的 5-10 倍，即所谓“超营养”水平硒，经 3 至 12 个月，对比癌症发生率，癌变程度等。有 2/3 的研究结果显示硒能防癌防癌，降低癌症发生率和癌变程 [39-64] 。这里提到超营养水平硒，它比动物从普通饲料中得到的硒高出 5-10 倍，低于此剂量起不到防癌效果，显示出硒的防癌效应依赖较高剂量硒的摄入。

　　硒防癌包含两个方面，一方面它能阻止正常细胞变为癌细胞。另一方面它能杀伤癌细胞或抑制癌细胞生长。在细胞培养中，加入硒既有杀伤又有抑制癌细胞作用，取于加硒量，几个微摩尔浓度时它抑制癌细胞生长，十几个微摩尔浓度时它使癌细胞通过凋亡途径死亡，。每日补硒 200 微克，人的血硒可达到 2-3 微摩尔浓度，这个水平对有些癌细胞产生明显的抑制生长和促进凋亡死亡作用。

　　癌症治疗中使用硒辅助治疗十分普遍。放化疗导致病人的白细胞下降，腹泻、呕吐、睡眠差、食欲不振、淋巴水肿等严重副作用，服用硒能明显改善这些症状。在癌症的放化疗中，用还是不用抗氧化物辅助治疗是有争议的，因为抗氧化物可能既保护了正常细胞也保护了癌细胞。硒是个例外，如顺铂杀癌细胞疗效，反而会增加它的疗效。目前只有硒减少放化疗副作用和增强放化疗的报道，无硒抑制放化疗作用的反面报道。

　　癌症治疗主要依赖手术和放化疗，放化疗目前面临的主要障碍是癌细胞产生耐药性，当癌细胞受到放化疗攻击后，一部分细胞死亡，一部分逃脱了死亡，在细胞内建立了强大的防御体系，如提高谷胱甘肽、增强谷胱甘肽硫转移酶 P 活性，表达糖蛋白和多药耐药蛋白等，当癌细胞再次受到放化疗攻击，谷胱甘肽可以减少氧化损伤；谷胱甘肽硫转移酶 P 可以促进谷胱甘肽与化疗药结合，从而使化疗药排出癌细胞，使化疗药不能在癌细胞中有效积累。这些多途径防御使放化疗效果明显下降。研究发现，在给动物注射化疗药同时补充硒，可以明显降低癌细胞的耐药性。更有趣的发现是愈是对化疗药的不敏感的癌细胞，反而对硒变的十分敏感，容易被硒杀伤，由此看来，硒一方面降低了化疗药的耐药性易于治疗，另一方面硒还可以弥补化疗药的不足，使对化疗药不敏感的癌细胞通过硒杀伤。

　　控制癌细胞转移是癌症治疗的难题，硒对癌细胞转移有抑制作用。把黑色素癌细胞注射到小鼠血液中。不治疗很快就转移到肺部，分别用亚硒酸钠、硒蛋氨酸、富硒大豆和合成的有机硒补充给小鼠，肺转移下降 50-90% （ 123-126 ）。癌细胞转移最重要表达 VEGF 以便建立血管供应养分，需要表达黏附分子以便黏附到转移组织上，需要表达 MMP2 和 MMP9 以便转移组织上立足，这些分子是 NF-KB 转录因子的产物。硒能抑制 NF-KB 转录因子的产物，从而抑制 VEGF 、黏附分子和 MMPs ，控制转移。

　　超大剂量硒与化疗药物合并使用可以提高癌症治疗的治愈率， 1992 年日本用硒与顺铂联用取得显著效果，荷瘤动物单用顺铂治疗，存活在 7 周左右，超大剂量硒与顺铂联用完全治愈了肿瘤。 2004 年美国用超大剂量硒与依力替康是最新的治疗肠癌化疗药物，它对敏感性肠癌和头颈部癌治愈率为 20-30% ，对不敏感性肠癌和头颈部癌治愈率达到 100% ，不敏感性肠癌和头颈部癌治愈率达到 40-80% 。

　　根据上述内容，可见硒在预防癌症，控制癌症转移、降低化疗药耐药性，减少放化疗痛苦，杀伤化疗药不敏感秒 6 细胞和提高化疗的治愈率方面均有明显效应。超大剂量硒使化疗药的治愈率显著提高的最新发现将推动硒合并化疗治疗癌症的研究与应用。然而，硒的特点是生物活性和毒性之间范围极端狭窄，但是预防癌症需要超营养水平硒，目前向人推荐控制在 200 微克；癌症放化疗辅助治疗一般需要大剂量硒，依不同阶段最高控制在 1500 微克；合并化疗提高癌症治愈率的剂量硒，目前还没建立可推荐的剂量范围，估计要达到 10 微克左右。这些剂量接近或进入了硒的毒性范围，这些剂量限制了硒防治癌症的潜力，困扰着硒的应用。因此，各国科学家研究了很多硒化合物，试图寻找活性高毒性低的硒形式，以释放硒在防治癌症方面的能量，但进展曲折和缓慢，目前对不同形式硒的认识是：硒化合物有活性和毒性，零价硒无活性和毒性。

　　零价硒有灰色、黑色和红色三种形态。灰和黑色零价硒为粉末状态不溶于水，无活性和毒性。亚硒酸钠与还原剂反应形成红色零价硒，为浑浊状态，不稳定，最终形成灰或黑色零价硒。一些对无机硒耐受性强的微生物，能够将六价和四价硒转化为红色零价硒。这种红色零价硒为胶体状态，既无活性也无毒性。 Nuttal 提出胶体状态红色零价硒具有或至少是在特定环境下具有生物活性的假说。由于一些微生物中红色零价硒对微生物既无活性，也无毒性，而是作为代谢终端产物存在的，同时灰和黑色零价硒没有活性和毒性，他的假如并未引起硒研究领域重视。长期以来，在硒研究中对零价硒的认识被禁锢在无活性和毒性范围内。

　　采用纳米技术，将零价硒制成纳米颗粒，即纳米硒（ Nano-Se ），纳米颗粒，纳米硒与一般零价硒相比，发生了物化和生物性质的突变：从黑色变为红色，从不溶于水变为透明胶体溶液；从不能进行化学反应变为能高效直接清除自由基，从无生物吸收利用变为高生物吸收，从无毒性变为有毒性，但是它的毒性比无机硒和天然有机硒明显降低，如急性毒性是无机硒明显降低，如急性毒性是无机硒的 1/7 ，短期毒性显著低于无机硒。纳米硒挑战了零价硒无活性的教条，这种长期被摒弃的零价硒，达到纳米尺寸后，有高活性，是目前已发现的毒性最低的硒。展示了科学上突破教条，创新的魅力，也体现出纳米技术的神奇。预防癌症、辅助治疗癌症和与化疗合并使用治愈癌症，需要超营养水平，大剂量和超大剂量硒，这些剂量接近或处在硒毒性范围，纳米硒的低毒性特点能更多释放出硒防治癌症的能量。